Swój byt zawdzięca sekretarzowi królewskiemu - rycerzowi Bartłomiejowi Nowodworskiemu, który przeznaczył na jej rozwój dwie fundacje: w 1617 i 1619. Dzięki tym i następnym fundacjom: Gabriela Prewancjusza Władysławskiego, wychowawcy synów króla Zygmunta III Wazy, oraz króla Władysława IV wybudowano w 1643 okazały budynek przy ulicy sw. Anny 12, zwany Kolegium Nowodworskim. W 1898 roku szkoła przeniosła się do specjalnie dla niej zaprojektowanego przez Józefa Sarego gmachu na placu Na Groblach, w pobliżu Wawelu, gdzie miesci się do dnia dzisiejszego.

Zrodzona w czasie Renesansu swiecka szkoła narodowa, która w XVII i XVIII wydała tej miary Polaków co: król Jan III Sobieski, Wespazjan Kochowski, Wojciech Bogusławski, Stanisław Trembecki, znalazła swoje rozwinięcie w epoce Oswiecenia. Zreformowane w 1777 roku przez Hugona Kołłataja Szkoły Nowodworskie stały się wzorem dla stworzenia jednolitej organizacji oswiatowej w Polsce. Organizacja ta przetrwała upadek Rzeczypospolitej i owocowała w pierwszych dziesięcioleciach XIX wieku. Mimo akcji germanizacyjnej władz austriackich, szkoła nie straciła swego narodowego charakteru. W dziejach Polski zapisali się na trwałe jej wychowankowie: Jędrzej Sniadecki, Józef Bem, Jan Matejko, Karol Estreicher

Na przełomie stuleci i póżniej w okresie międzywojennym szkoła wychowała cała plejadę artystów. (Stanisława Wyspiańskiego, Józefa Conrada Korzeniowskiego, Tadeusza Boya-Żeleńskiego), uczonych ( Stanisława Estreichera, Stanisława Kutrzebę, Walerego Goetla, Kazimierza Nitscha), ludzi teatru (Juliana Osterwę), polityków (Ignacego Daszyńskiego)

O roli i znaczeniu Gimnazjum Nowodworskiego w II Rzeczpospolitej swiadczy fakt odznaczenia go przez Prezydenta Polski w 1938 Krzyżem "Polonia Restituta".

Podczas drugiej wojny światowej budynek szkoły został oddany do dyspozycji Hitlerjungen. Spalono sztandar szkoły, księgozbiór i sprzęty. Po wojnie nie nadawał się do użytku. Rozpoczęto naukę w budynku III (obecnie II) liceum im. Jana Sobieskiego. Podjęto remont szkoły i 15 IX 1945 rozpoczęto tam naukę.

W 1962 powstała klasa z poszerzonym językiem niemieckim, w 1965 wprowadzono do szkoły koedukację. Pierwsza w Polsce klasa klasyczna powstała z incjatywy UJ w 1980.

Mimo sędziwego wieku nie ustępujemy kroku na drodze do nowoczesnych rozwiazań nie tylko pedagogicznych...