zp∞t na hlavnφ strßnku   LD 50 - krutΘ, zastaralΘ a stßle jeÜt∞ pou₧φvanΘ stßtnφ testy

"LD 50 je p°e₧itek... Nemyslφm, ₧e zkouÜky LD 50 poskytujφ mnoho informacφ o zdravotnφch rizikßch, kterΘ by bylo mo₧no pou₧φt pro lidi."
- Dr. David Rall, b²val² °editel Nßrodnφho toxikologickΘho programu

Test "Smrtelnß dßvka 50" (LD 50) se t²kß podßvßnφ lßtek skupin∞ zvφ°at ve vzr∙stajφcφch dßvkßch, vedoucφ k urΦenφ takovΘ dßvky, kterß usmrtφ 50% testovan²ch subjekt∙ v urΦitΘm ΦasovΘm ·seku. NejΦast∞ji se podßvß testovanß lßtka trubicφ zavedenou jφcnem do ₧aludku. M∙₧e se tΘ₧ aplikovat inhalacφ nebo nanßÜenφm na zvφ°ecφ poko₧ku. ObyΦejn∞ se test provßdφ po dobu 14 dn∙, po tΘto dob∞ jsou vÜechna zvφ°ata kterß p°e₧ijφ usmrcena.

Zvφ°ata, kterß nezem°ela v ΦasovΘ period∞, jsou nemocnΘ nebo umφrajφ. LD 50 neposkytuje ₧ßdnΘ informace o tom, co vedlo ke smrti zvφ°at. ┌hyn m∙₧e b²t zp∙soben mno₧stvφm testovanΘ lßtky, kterΘ vede k protr₧enφ ₧aludku, ale jinß ·mrtnost se k tΘto lßtce v∙bec nemusφ vztahovat.

Tv∙rci testu LD 50 v r. 1927 neznali jeho skuteΦnou nedostateΦnost, zam∞°ili se pouze na urΦitΘ omezenΘ zdravotnφ ·Φely. NicmΘn∞ u₧itφ LD 50 se stalo obecn∞ rozÜφ°enΘ jako m∞°enφ chemickΘ toxicity. LD 50 je po desetiletφ odmφtßno jako nespolehlivΘ a neinformativnφ.


LD 50 je vysoce nespolehlivΘ.

MalΘ obm∞ny v testovan²ch podmφnkßch mohou produkovat velice rozdφlnΘ v²sledky. Bylo zaznamenßno, ₧e druh, nßmaha a v∞k m∞nφ v²sledky, stejn∞ jako vßha, zdravφ, pohlavφ, jφdelnφΦek, a takΘ to, zda zvφ°e p°ed testem hladov∞lo. Dßle metody, jak²mi jsou chemikßlie podßvßny - teplota a ₧ivotnφ podmφnky zvφ°at. Tyto faktory vedou k tomu, ₧e m∞°enφ LD 50 se liÜφ rozsahem. Je pravd∞podobnΘ, ₧e jinΘ faktory, vΦetn∞ vlhkosti, poΦasφ, hluku, dennφho cyklu a zruΦnosti laboratornφho personßlu mohou takΘ p∙sobit na v²sledky testu. Studie Komise evropskΘho spoleΦenstvφ (CEC) zjistila, ₧e hodnoty LD 50, jejφm₧ podkladem byly testy v r∙zn²ch laborato°φch, se liÜily vφce ne₧ faktorem 12. Druh² pokus, kter² usiloval o standardnφ podmφnky mezi laborato°emi, dßval v²sledky s faktorem 8. Je jasnΘ, ₧e hodnoty m∞°enΘ LD 50 nejsou biologicky konstantnφ a jsou tedy mßlo signifikantnφ k urΦenφ toxicity.


LD 50 mß malou v²znamnost pro toxicitu u lidφ.

Dokonce i kdy₧ by LD 50 bylo spolehlivΘ, tak jsou informace, kterΘ poskytuje, z n∞kolika d∙vod∙ mßlo vyu₧itelnΘ pro lidi.

LD 50 mß malou vypovφdajφcφ schopnost pro stanovenφ toxicity u lidφ takΘ dφky mezidruhovΘ r∙znosti. Nap°φklad acetaminofen je pro myÜi smrteln² v dßvce 250-400 mg/kg, ty hynou na nekrozu jater, zatφmco LD 50 pro krysy je okolo 1000mg/kg a vykazuje jen malΘ poÜkozenφ jater. Pro hlubokΘ rozdφly mezi krysou a myÜφ mß extrapolace s lidmi mal² v²znam. Vskutku typickß je Üirokß mφra rozdφlnosti mezi lidmi a zvφ°aty pro srovnßnφ toxicity r∙zn²ch chemikßliφ. SouΦasnΘ studie ukßzaly, ₧e p°es standardnφ podmφnky korelace mezi hodnotami zvφ°ecφ LD 50 a akutnφ otravou u lidφ je pouze 63%. V∞dci z Institutu pro toxikologii komentujφ: "Dokonce i kdyby LD 50 mohlo b²t p°esn∞ nam∞°eno a bylo by reprodukovatelnΘ, znalost hodnot by st∞₧φ m∞la praktickou d∙le₧itost, proto₧e extrapolace pokus∙ ze zvφ°at na lidi nenφ mo₧nß."
M∞°enφ LD 50 m∞°φ pouze ·mrtnost, ignoruje jinΘ nep°φznivΘ efekty, kterΘ Φasto nekorelujφ s letalitou. Tak₧e chemikßlie mohou extrΘmn∞ poÜkozovat a neusmrcovat v dßvkßch kolem LD 50. Naklßdßnφ s mal²mi dßvkami n∞kter²ch chemikßliφ (p°.kadmium chlorid) zv²Üφ hladinu LD 50 a jinΘ lßtky jsou smrtelnΘ v 1/1000 LD 50 hodnot, jsou-li podßvßny denn∞. LD 50 m∙₧e m∞°it vlastnosti farmakologicky neteΦn²ch slouΦenin a tyto hodnoty nejsou signifikantnφ s lidmi. Nap°. inosinovß kyselina, p°idßvanß do potravin pro zlepÜenφ chuti ve stopovΘm mno₧stvφ, byla shledßna smrtelnou v dßvce 20g/kg, nikoli pro skuteΦnou toxicitu, ale proto₧e zv²Üenß ₧aludeΦnφ kyselost zp∙sobuje rozleptßnφ st°ev. Ekvivalentnφ dßvka pro lidi by byla 6 tun.

P°ibli₧n∞ 80-90% otrav zahrnuje d∞ti pod 5 let, kterΘ obecn∞ reagujφ na chemickΘ lßtky velice rozdφln∞ ne₧ dosp∞lφ. Studie zahrnujφcφ m∞°enφ toxicity Φerstv∞ narozen²ch a dop∞l²ch zvφ°at ukazuje velkou variabilitu dφky mezidruhov∞ r∙zn∞ vyvinutΘmu rodiΦovstvφ,tak₧e nem∙₧e b²t pou₧ita pro lidskß mlß∩ata.
V praxi 50% p°edßvkovßnφ u dosp∞l²ch a 90% p°edßvkovßnφ uspßvadly zahrnuje sm∞s lΘk∙ a Φasto tyto spolykanΘ lßtky nejsou znßmy. LD 50 nepodßvß informaci o lΘkovΘ interakci a proto mß v mnoha p°φpadech malΘ vyu₧itφ.
SkuteΦnß neadekvßtnost testu LD 50 jej zanechßvß jen jako okrajov∞ informativnφ, toxikologicky neodpovφdajφcφ a omyln².


LD 50 je Üpatn∞ zvolen² test.

Modifikace jako hraniΦnφ limitnφ testy jsou obdobou klasickΘ LD 50 a majφ tytΘ₧ nedostatky. AvÜak in vitro metody jsou dostupnΘ, poskytujφ spolehlivΘ v²sledky a p°edklßdajφ vφce informacφ o chemick²ch ·Φincφch na Φlov∞ka. Jak napsal v b°eznu 1983 Dr. David Rall, b²val² °editel NTP: "LD 50 je p°e₧itek... Nemyslφm,₧e zkouÜky LD 50 poskytujφ mnoho informacφ o zdravotnφch rizikßch,kterΘ by bylo mo₧no pou₧φt pro lidi."
LD 50 je vysoce nevyhovujφcφ m∞°enφ toxicity pro lidi.
 
 
Literatura:
  1. Trevan JW. The error of determination of toxicity. Proc Roy Soc 1927;101B:483-514.
  2. Morrison JK et al. The purpose and value of LD50 determinations. Modern Trends in Toxicology 1968; Butterworths, London: p.1.
  3. Dieke SH, Richter CP. Acute toxicity to rats in relation to age, diet, strain, and species variation. J Pharmacol Exp Ther 1945;83:195-202.
  4. Goldenthal EI. A compilation of LD50 values in newborn and adult animals. Toxicol Appl Pharmacol 1971;18:185-207.
  5. Balazs T, Arena E, Barron CN. Protection against the cardiotoxic effect of isoproterenol HCl by restricted food intake in rats. Toxicol Appl Pharmacol 1972;21(2):237.
  6. Weil CS, Wright GJ. Intra- and interlaboratory comparative evaluation of single oral test. Toxicol Appl Pharmacol 1967;11:378-8.
  7. Quinton RM, Reinert H, cited by Morrison et al.; 1968.
  8. Ferguson HC. Dilution of dose and acute toxicity. Toxicol Appl Pharmacol 1962;4:759-62.
  9. Fuhrman GJ, Fuhrman FA. Effects of temperature on the action of drugs. Ann Rev Pharmacol 1961;1:65-78.
  10. Wiehe WH. The effect of ambient temperature on the action of drugs. Ann Rev Pharmacol 1973;13:409-25.
  11. Wilberg HC, Grice. Effect of prolonged individual caging on toxicity parameters in rats. Food Cosmet Toxicol 1965;3:597-603.
  12. Hunter WJ et al. An intercomparison study conducted by the Commission of the European Communities on the determination of the single administration toxicity in rats. Communicated by the Health and Safety Directorate (unpublished). 1977, Commission of the EC and United States EPA, 1979.
  13. Jollow DJ, Thorgeirsson SS, Potter WZ, Hashimoto M, Mitchell JR. Acetaminophen-induced hepatic necrosis. VI. Metabolic disposition of toxic and nontoxic doses of acetaminophen. Pharmacology 1974;12(4-5):251-71.
  14. Mⁿller R. Vergleich der im Tierexperiment und beim Menschen r÷dlichen Dosen wichtiger Pharmaka. Diss Univ Frankfurt/Main 1948.
  15. Multicenter Evaluation of In-Vitro Cytotoxicity Tests Trial, 1989-1999.
  16. Lorke D. A new approach to practical acute toxicity testing. Arch Toxicol 1983;54(4):275-87.
  17. Zbinden G, Flury-Roversi M. Significance of the LD50-Test for the Toxicological Evaluation of Chemical Substances. Arch Toxicol 1981;47:77-99.
  18. Kaufmann SR, Cohen MJ. The clinical relevance of the LD50. Vet Hum Toxicol 1986:29(1):39-41.
  19. Sperling F. Nonlethal parameters as indices of acute toxicity: inadequacy of the acute LD50. New concepts of safety evaluation 1976; John Wiley and Sons, NY: p. 177.
  20. Spira H. Winning with archimedian principles. ATLA 1985;13:117-22.
 
SROVN┴N═ LD50 MEZI KRYSOU A MYè═
(NIOSH/Registr Toxick²ch efekt∙ na chemickΘ slouΦeniny)
 
Chemikßlie Krysa mg/kg MyÜ mg/kg letalita
Carbon tetrachloride (CCl4) 2350 8260 0,28
Dextropropoxyphene HCl 84 225 0,37
Dichloromethane 1600 873 1,80
Diphenylhydantoin 1640 150 10,90
Ethanol 7060 3450 2,00
Mercury (II) chloride (HgCl2) 1 6 17
Nicotine 50 3 16,70
Paracetamol 2400 340 7,00
Sodium oxalate 11200 5100 2,20
Thioridazine HCl 995 385 2,60


(Zdroj: ╚asopis americkΘ organizace PCRM, p°eklad D.K.)


Vegetarißnstvφ