I když území bylo osídleno na mnoha místech již v pravěku, mohutný kolonizační proces nastává až ve 13. a 14. století a je spojen s kolonizací hlavně hornickou. Po částečném úpadku území v důsledku válek v 15. století přichází během 16. století rozvoj podmíněný zejména těžbou stříbra (Rýmařov), železné rudy (Malá Morávka) a rozšířením manufakturního průmyslu. Roky třicetileté války přinesly území zkázu i úpadek, jež přešel ve vysídlování kraje. Teprve v 18. století se obnovuje ve větším rozsahu technická výroba a jsou založeny lázně Karlova Studánka. V té době bylo obyvatelstvo oblasti již převážně německého původu.
Druhá polovina minulého a počátek tohoto století je ve znamení růstu textilního průmyslu, papírenských provozů i skláren. S tímto je úzce spjat i rozvoj dopravy, především železniční, jež umožnila vývoz výrobků, zejména textilních, téměř do celého světa. Po roce 1918 se oblast stala součástí Československa a po roce 1938 byla přičleněna do tzv. Sudetské župy jako součást Německa. Hned po osvobození území v roce 1945 byl zahájen rozsáhlý osidlovací program a v průběhu roku 1946 byl dokončen odsun převážné části německého obyvatelstva.
Doba socialismu vedla k rozsáhlé industrializaci území, kde vedle tradičních oborů průmyslu došlo k rozvoji hutnictví neželezných kovů a strojírenství. Značně zdevastované zemědělství po II. světové válce se nepodařilo zintenzivnit ani v produktivních částech okresu a zemědělská politika tohoto období vedla k vysídlování zejména příhraničních částí okresu. V horských a podhorských oblastech byl vybudován rozsáhlý dřevozpracující průmysl a v návaznosti na něj i zpracování umělých hmot.
Okres Bruntál vznikl v současné podobě v rámci reorganizace státní správy k 1. 7. 1960 z tehdejších okresů Rýmařov, Krnov a Bruntál a z několika obcí z tehdejších okresů Opava, Jeseník a Šternberk. K 1. 1. 1996 došlo k vyčlenění obce Zlaté Hory, která se stala součástí nově vzniklého okresu Jeseník.
V červenci 1997 postihly značnou část okresu velmi silné záplavy, které způsobily přírodní katastrofu v rozsahu z historie dosud neznámém. Tragédií přitom bylo, že tato povodeň zasáhla i obce, které se velmi těžce a pomalu vzpamatovávaly z důsledků povodní, které byly v roce předchozím. Tyto skutečnosti nadále prohloubí rozdíl mezi okresem Bruntál a okresy, které povodněmi netrpěly.